更新抗菌药物敏感性测试设备断点的监管障碍需要了解什么

美国抗菌药物敏感性测试(AST)系统的审批和使用的独特监管环境非常复杂，虽然医学微生物学界的成员认识到更新断点对临床和公共卫生的重要性，但在监管要求方面仍存在知识差距了解断点更新以及这些要求如何影响医学实验室的更新流程。

关于美国食品和药物管理局(FDA)的断点清除流程以及该流程如何影响他们的测试，医学实验室专业人员需要了解哪些信息?

FDA的设备和断点清除

FDA的两个分支机构参与清除AST设备的断点。FDA药物评价和研究中心(CDER)负责监管抗菌药物及其相关断点。相比之下，FDA设备和放射健康中心负责监管AST设备，包括在设备许可时根据CDER推荐的断点实施断点。

医疗器械分为3类，随着分类从1类到3类，监管要求也随之增加。这些类别主要基于设备的预期用途、使用指征以及对患者或用户的风险。

抗菌药物敏感性测试设备被视为2类设备。对于要获得许可的新2类设备或要获得许可的现有设备的修改，必须向FDA提交一份名为510(k)的文件进行审查。根据FDA的说法，“510(k)是向FDA提交的上市前提交文件，旨在证明即将上市的设备与合法上市的设备一样安全有效，即实质上等效。”

对于断点，设备制造商可能必须以510(k)的形式提交数据，证明使用新断点时设备上可接受的药物性能。为了简化和加快断点更新途径，FDA在2019年创建了一个流程，制造商可以在提交510(k)时提交断点变更协议以供审批。

该协议的目的是允许制造商主动描述他们将采取的更新产品标签中断点信息的操作，并且如果条件合适，将阻止他们在断点更新时向FDA提交另一项监管申请。尽管这是一个有用的修改，但协议使用方式的限制仍然存在。

2023年9月，FDA为AST制造商发布了一份新的、更全面的指导文件，取代了该机构2009年发布的指导文件，并提供了进一步加快断点更新的选项，称为预定变更控制计划(PCCP)，以前称为预定变更控制计划(PCCP)断点控制计划。

制造商可以为其设备(例如，即将上市的新设备)提交原始510(k)许可文件以及更新先前许可的(旧版)设备上的断点，以寻求PCCP。

一旦PCCP通过510(k)提交获得批准，在未来断点更新的情况下，并且如果满足某些标准，则可以更新标签，而无需向FDA额外提交510(k)提交。该计划的主要优点是新旧AST设备的制造商可以重新处理现有数据，以证明新断点的可接受性能，将该更新发送给FDA并更新其标签以在系统上使用。这一修订后的流程节省了大量时间，因为不需要FDA审查数据。

需要注意的是，断点更新不应显着改变先前清除的设备的性能，并且要使PCCP适用，设备分类法规、产品代码、预期用途和技术分类应与最初清除的相同。

此外，断点更新之后通常是客户信件、制造商必须构建的其他形式的通信以及软件更新。考虑到这些因素，医学实验室专业人员预计新断点的发布和自动化系统上断点的全面实施之间会存在滞后，即使审批过程加快了也是如此。

最后，制造商只能对FDASTIC网站上发布的断点使用PCCP流程，因此该流程仅适用于FDA认可的CLSI断点。

新的断点，更少的生物体指示

2007年之前，FDA和临床和实验室标准研究所(CLSI)断点都可以通过FDA批准的AST设备报告。2007年，FDA专门针对AST系统发布了II类特别指导文件，要求美国的AST设备仅报告FDA认可的断点，并且仅允许在2007年或更早获得许可的仪器使用CLSI断点。

2009年修订后，该文件规定，AST设备的结果应仅报告具有抗菌药物使用说明中列出的体内功效数据的微生物物种。如今，这给寻求系统新断点许可的AST设备制造商以及希望更新断点的医学实验室带来了两难境地。不再允许对旧的断点或广泛的有机体声明进行“祖父”保护。

这意味着设备制造商只能获得FDA认可的断点以及原始抗菌标签中声称的微生物的许可。此外，药物标签中具有体内数据的生物体列表(称为“列表1”)通常是有限的，并且通常不包含可在临床环境中治疗的所有临床相关生物体。

由于多种原因，这些法规对医学实验室产生了重大影响。例如，2007年之前，许多大型生物体类别(如“临床显着的革兰氏阴性杆菌”)获得了许可。因此，对所有具有临床意义的革兰氏阴性杆菌进行药敏试验(使用已批准的设备)被认为是符合标签要求的。

根据FDA的新规定，当寻求新的断点许可时，许多有机体声明可能会被删除，从而使测试包装插页中未列出的任何有机体的报告脱离标签。

让我们看一下使用抗生素头孢唑啉的示例。2010年，CLSI降低了头孢唑啉的临界点，FDA-CDER同意这些全身感染(非复杂性尿路感染)的临界点。

由于FDA认可CLSI断点，AST设备制造商可以提交证明其设备上这些断点性能的数据，并寻求许可。然而，由于生物体声明现在必须反映头孢唑林抗生素包装说明书中的内容，因此“临床显着的革兰氏阴性杆菌”这一广泛类别不再适用。

就头孢唑林而言，标签中列出的用于全身感染的唯一革兰氏阴性微生物是大肠杆菌和奇异变形杆菌。制造商可以提交支持非“列表1”生物体测试的数据，只要这些生物体所占数据集的比例不超过5%，并且在生物学上与“列表1”生物体相似(例如，均为肠杆菌目)。

包装说明书是否仅包含药品标签中列出的物种或更大的菌群(如肠杆菌)将取决于制造商提交的数据。无论如何，该规定可能会限制标签中指示的物种，因为不再允许包含大群标签外生物体(例如临床上显着的革兰氏阴性杆菌)。

如果医学实验室想要将其设备上的新断点用于其他革兰氏阴性生物体，则这被视为标签外，实验室必须进行验证。如果制造商已对其他生物体-药物组合进行了内部验证，则这些数据可能适用于遵循ISO20776-2指南确定AST系统性能的国家。

这是因为ISO性能标准评估基本一致性和偏差，并且独立于断点，这使得新的断点可以立即实施。然而，这在美国有所不同，美国的设备制造商必须严格遵守FDA的规定。

这对医学实验室意味着什么

更新断点对于适当的患者护理和公共卫生至关重要，应由医学微生物学实验室优先考虑。虽然这个过程可能是一项艰巨的任务，但有多种资源可以帮助实验室并帮助他们在所有测试方法中维护更新的AST断点。

最近发表在《临床微生物学杂志》上的一篇总结ASM2022ClinMicroOpen会议的文章中，作者指出，人们对行业、监管、临床和公共卫生微生物学团体之间的障碍和需求严重缺乏了解。该出版物呼吁部门之间加强团体对话和合作，以解决断点更新和实施障碍。

医学实验室专业人员可能会发现自己执行了大量的标签外验证，以在其设备上使用更新的断点，或者验证最近断点清除后现在被视为标签外的生物体。

AST设备的用户如果对许可或断点更新有任何疑问，必须联系制造商，以了解可能需要验证的内容并进行相应的计划。此外，必须与临床同事合作，根据需求、资源和当地流行病学确定断点和微生物验证的优先顺序。